Hay un ecosistema de millones de microbios, como bacterias, virus, hongos o arqueas, que pueblan el intestino humano y juegan un papel clave en la salud. Todos ellos, su material genético, las sustancias que secretan y las relaciones que entablan entre unos y otros, conforman el microbioma intestinal, una especie de órgano invisible que interactúa con el resto del organismo. Si todo está en orden y armonía, hay salud; pero cuando algo se desregula en ese universo microbiano —por uso de antibióticos o auge de algún patógeno, por ejemplo— aparecen los problemas.
El potencial del microbioma para mediar en la salud y en la enfermedad aún está en estudio, pero ya se han encontrado estrategias terapéuticas que dan cuenta de su relevancia para el bienestar humano: el trasplante de microbiota fecal, que consiste en usar las heces para implantar en el intestino de un paciente los microbios intestinales de un donante sano con el fin de restablecer su flora dañada, ya se usa en la práctica clínica. Según una revisión científica, es más efectivo que los antibióticos para tratar la infección recurrente por la bacteria Clostridioides difficile y puede tener margen en la colitis ulcerosa. La comunidad científica sigue, no obstante, afinando esta técnica y buscando nuevas indicaciones, como en el campo de la salud mental o para mejorar el efecto de la inmunoterapia en cáncer.
La idea de usar las heces —y sus microbios— con fines terapéuticos no es cosa nueva. Ya en el siglo IV en China, se describió el uso de la llamada “sopa amarilla”, una suspensión fecal que se empleaba para el tratamiento de intoxicaciones alimentarias graves y diarreas. También los beduinos consumían heces de camello para tratar la disentería y, con este mismo fin, se administraron bacterias intestinales a los soldados alemanes en la II Guerra Mundial, durante la campaña del norte de África.
En la década de 1980 fue cuando se empezó a usar para el tratamiento de infección por Clostridioides difficile (C.difficile), explica Jordi Guardiola, jefe del servicio de Aparato Digestivo del Hospital de Bellvitge de Barcelona y uno de los responsables de la Unidad para el Estudio del Microbioma de su centro: “Es una infección muy vinculada al uso de antibióticos. Produce una disbiosis profunda [una alteración del equilibrio microbiano]. La C.difficile es capaz de formar esporas que viven por todas partes y aguantan mucho tiempo. Seguramente hemos estado en contacto con ellas, pero a los adultos sanos no nos pasa nada. Al tomar antibiótico, sin embargo, se favorece la disbiosis y que las esporas germinen y, si hay ese desequilibrio, hay más riesgo de que la toxina produzca inflamación”, relata. La disbiosis lleva a la pérdida de diversidad microbiana: desaparecen los microorganismos beneficiosos en favor de la expansión de otros potenciales dañinos.
Guardiola incide en la paradoja de usar antibióticos para tratar una infección que se aviva, precisamente, con el uso de estos mismos fármacos: “Una enfermedad favorecida por antibióticos, la tratamos con más antibióticos: a la bacteria la matamos, pero provocamos más disbiosis y eso es lo que eleva el riesgo de recurrencia”, advierte. Este microbio, muy resistente, puede causar cuadros diarreicos potencialmente mortales y, tras la primera infección, el 30% de los pacientes tratados con antibióticos recaen; después del segundo episodio, la probabilidad de un tercero es del 60%.
En la práctica clínica, el uso del trasplante de microbiota fecal ya se usa para el tratamiento de esta dolencia. A través de una colonoscopia, con un enema, cápsulas por vía oral o sonda nasogástrica, entre otros métodos, se administra al paciente materia fecal que contiene microbiota intestinal de un donante sano: la técnica ayuda a restablecer la flora y a aumentar la diversidad microbiana. Un estudio publicado en la revista New England Journal of Medicine (NEJM) en 2013 constató el rotundo éxito: el 93% de los pacientes se curó con el trasplante y solo el 31% lo hizo con un antibiótico. “Se paró el estudio [antes de tiempo] porque el beneficio era muy alto”, rememora Guardiola.
Una reciente revisión de Cochrane, la red independiente de investigadores que analiza la evidencia científica, ha concluido que el trasplante fecal “probablemente conduce a un gran aumento de la resolución de la infección recurrente con C. difficile en comparación con tratamientos alternativos con antibióticos”, como la vancomicina. Rosa del Campo, microbióloga del Hospital Ramón y Cajal de Madrid, celebra el resultado de la revisión, aunque no es nada nuevo para ella. “A partir de la tercera recurrencia, se da. Y la gente lo acepta muy bien. Pero nuestros clínicos prefieren plantear otras opciones, como la fidaxomicina [otro antibiótico], porque piensan que corremos ciertos riesgos”, admite la microbióloga.
El melón sobre los riesgos de esta estrategia terapéutica sigue abierto. La revisión científica concluye, en este caso, que esta técnica “probablemente conduce a una pequeña disminución de efectos secundarios graves”, pero los autores admiten la “preocupación” por la posibilidad de que, en el trasplante, se puedan introducir patógenos que provoquen efectos indeseados: “Se han informado eventos graves que incluyen mortalidad, shock séptico, neumonía por aspiración y megacolon tóxico”, reflejan. Del Campo asume los peligros, pero también hay controles, matiza: “Se corren riesgos de [introducir] cosas que no conozcamos, pero los donantes son personas sanas y supercontroladas. En España siempre tenemos controles para detectar bacterias resistentes a antibióticos en las heces”, ejemplifica.
No todo el mundo vale de donante. Los perfiles se vigilan meticulosamente —”Si tiene alto el colesterol, lo descartamos”, expone Del Campo— y se siguen durante un tiempo para garantizar que siguen siendo personas sanas. El riesgo cero no existe, pero el peligro de transmitir infecciones, por ejemplo, no preocupa demasiado a los expertos, apunta Guardiola: “Al contrario: el normalizar una microbiota te hace más sano, te previene de hacer una sepsis intestinal. Lo que nos preocupa ahora es que se transfiera la predisposición a enfermar. Esto es más teórico, pero, en rigor, si en un donante aparece alguna enfermedad, hay que tener vigilado al receptor. Transferimos muchas cosas que no sabemos lo que son”.
La investigación en torno al microbioma sigue adelante. Otra revisión de Cochrane sobre su papel en la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) —una dolencia autoinmune que afecta al intestino, donde el sistema inmune ataca por error a los tejidos sanos— arroja resultados más dispares: los investigadores concluyen que “puede aumentar la proporción de personas con colitis ulcerosa [un tipo de EII] activa que logran controlar la enfermedad”, pero ven una evidencia “incierta” sobre el riesgo de efectos adversos o de mejoría de calidad de vida. Tampoco está claro que sirva para la remisión de pacientes con enfermedad de Crohn (otro tipo de EII) o para mantener una eventual remisión de cualquiera de estas dos dolencias.
Sin resultados en Crohn
“Hay una clara asociación entre la disbiosis y la EII y esto ha llevado a pensar que si normalizas ese desequilibrio, puedes reducir la enfermedad. La mayoría de estudios randomizados en colitis ulcerosa han sido positivos, pero no todos”, reflexiona Guardiola. Del Campo apunta que, para que funcione, en colitis “no tienen que ser enfermos de larga evolución”: “En esos casos ya está tan alterado el sistema inmune, que aunque cambies las bacterias, esa inflamación ya no se apaga”, justifica. En Crohn, coinciden los expertos consultados, la situación es más heterogénea, “hay menos datos” y no acaba de funcionar.
Fuera de la patología intestinal, también se está estudiando el trasplante de heces. Por ejemplo, señala Del Campo, en infecciones urinarias recurrentes: “Está en estudio. Se trata de cambiar ecosistemas intestinales por si ahí quedan escondidos uropatógenos. La alternativa es tomar antibióticos a bajas dosis todos los días del año”. Guardiola apunta también posibilidades “para prevención de sepsis en gérmenes multirresistentes” o para oncología: “Hay una clara relación entre la disbiosis y la eficacia de la inmunoterapia y se están haciendo ensayos para mejorar el tratamiento oncológico”, sostiene. Un pequeño estudio publicado en Science mostró que, en pacientes con melanoma metastásico, el trasplante fecal se asoció con “cambios favorables” en las células inmunitarias y en la expresión génica del ambiente tumoral.
También hay algún brote verde en salud mental que pone en valor el eje intestino-cerebro, esa vía de conexión bidireccional entre ambos órganos. En un paciente con trastorno bipolar, por ejemplo, médicos australianos lograron una reducción de la sintomatología tras el trasplante y descartaron un eventual efecto placebo: “Me sentí increíble, como si me hubieran quitado un peso de encima. Como si hubiera recuperado el aliento por primera vez en años”, dijo tras la intervención el propio paciente, cuyas declaraciones se recogieron en el estudio. Una revisión científica con estudios en humanos y preclínicos también constató “una fuerte evidencia” para el tratamiento y la transmisión de enfermedades psiquiátricas a través del trasplante fecal. “Todos los estudios encontraron una disminución en los síntomas y comportamientos depresivos y similares a la ansiedad como resultado del trasplante de microbiota saludable. También se encontró lo contrario, con la transmisión de síntomas y comportamientos depresivos y de tipo ansioso resultantes del trasplante de microbiota de donantes psiquiátricamente enfermos a receptores sanos”, sentencian los autores.
La comunidad científica sigue investigando, también con cócteles de bacterias diseñados en el laboratorio y bien caracterizados para controlar qué se administra en el trasplante. La agencia reguladora americana (FDA) aprobó en noviembre el primer biofármaco de microbiota fecal preenvasada para la Clostridioides difficile. “La verdadera limitación que tenemos es el conocimiento, la base de conocimiento que nos falta”, asume Del Campo. Coincide Guardiola: “Tenemos mucho que aprender. Siempre hemos sido muy cautos con la relación de disbiosis y enfermedad: excepto en Clostridioides, la causalidad no está demostrada. Y encontrar asociaciones no significa causalidad”.
Quedan muchas dudas por resolver. Un artículo publicado en la revista Cell Host & Microbe destaca que aún la comprensión mecánica de cómo funciona el trasplante de heces en C.difficile, está “incompleta” y desconocen por qué no funciona esta técnica en algunos pacientes. Por ejemplo, sostienen, factores ecológicos, como la dieta o la genética del receptor, no se han considerado en los estudios previos “y pueden ser los eslabones perdidos de estos casos de trasplantes fallidos”, postulan.
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