Hace más de cuatro años, la estadounidense Victoria Gray recibió una llamada telefónica que le cambió la vida. Era su hematólogo, que le ofrecía entrar en un ensayo clínico con un medicamento experimental. Gray, de 37 años, tiene anemia de células falciformes, la enfermedad genética más frecuente del mundo. Cada año nacen unos 300.000 bebés con esta dolencia provocada por una mutación que hace que los glóbulos rojos no sean redondos, sino en forma de media luna. Estas afiladas células sanguíneas se atascan en los vasos y provocan un dolor paralizante por todo el cuerpo, daños crónicos en muchos órganos y un gran riesgo de morir de un infarto cerebral. A Gray le dieron siete años de vida al nacer.
Durante la gestación, el gen que domina la producción de hemoglobina, la proteína que transporta el oxígeno por la sangre, funciona a la perfección. Pero tras el nacimiento, ese gen se apaga y comienza a funcionar otro que producirá hemoglobina durante el resto de la vida; y es ese el que tiene la mutación que provoca la enfermedad.
En julio de 2019, Gray se convirtió en la primera paciente que recibía una nueva terapia para su enfermedad basada en la edición genética con CRISPR. Esta revolucionaria tecnología inventada en 2012 permite corregir errores en el libro de instrucciones de 3.000 millones de letras de ADN que componen el genoma de un ser humano.
El nuevo tratamiento consistió en extraer células madre sanguíneas de la médula ósea de Gray, aislarlas en el laboratorio y usar las tijeras moleculares de CRISPR para cortar su genoma justo en la posición del gen BCL11A. Este es el interruptor que apaga la producción de hemoglobina fetal tras el nacimiento. Automáticamente, las células repararon el corte en el genoma uniendo sus extremos de nuevo, pero el gen había quedado inhabilitado.
En este momento llegó lo más duro: matar todas las células sanguíneas enfermas de la médula ósea de la paciente con quimioterapia. Luego los médicos trasfundieron a la mujer sus propias células editadas. En unas semanas, una nueva generación de glóbulos rojos cargados de hemoglobina fetal sana anidó y se multiplicó por su organismo.
Casi cuatro años después, Gray siente que tiene una nueva vida por delante. “Ya no siento dolores ni me han tenido que ingresar en el hospital, cuando antes me tocaba cada pocos meses”. Por primera vez se ve capaz de cuidar de sus cuatro hijos sin ayuda y buscar un trabajo a jornada completa.
Esta semana Gray acudió a explicar su caso en el III Congreso Internacional de Edición del Genoma Humano, celebrado en Londres. Cientos de expertos en el campo se levantaron de sus asientos y le rindieron una cerrada ovación tras su emocionante intervención. “Gracias a mis supercélulas”, explicó con la voz casi rota, “mi vida ha cambiado por completo”. Es lo más parecido a una curación que se ha visto desde que se descubrió esta enfermedad, hace 113 años.
Decenas de personas en varios países han participado en los ensayos clínicos con esta terapia, desarrollada por las farmacéuticas Vertex y CRISPR Therapeutics. Y hay en camino varias similares contra la anemia falciforme y la betatalasemia, otra dolencia sanguínea de origen genético que condena a recibir transfusiones de por vida. Se espera que estos fármacos se aprueben en Estados Unidos este mismo año y que un tiempo después lleguen a Europa.
Fármacos muy caros
Estos tratamientos estarán entre los más caros del mundo. Su precio rondará los tres millones de dólares (unos 2,8 millones de euros) a lo que hay que sumar el coste de varios meses de ingreso hospitalario, transfusiones, quimioterapia. Es muy dudoso que un producto así llegue donde se dan más del 90% de casos de anemia falciforme: África e India, con al menos seis millones de enfermos en total —aunque otras estimaciones calculan más de 20 millones—.
Durante muchas generaciones, la evolución ha favorecido que estas sean las zonas más afectadas porque la mutación de la anemia tiene una ventaja: reduce el riesgo de malaria. Hasta el 80% de los niños con anemia falciforme de África Subsahariana mueren a los pocos años de vida. Y en todo el continente africano, solo tres países tienen la infraestructura necesaria para aplicar estas nuevas terapias: Nigeria, Tanzania y Sudáfrica.
También es difícil pensar cómo llegarán estos tratamientos a muchos pacientes de países desarrollados, en especial aquellos donde no hay sanidad universal. Gray, por ejemplo, teme por sus futuros nietos, que podrían heredar la enfermedad. “Yo espero que estas terapias tan caras puedan ser más asequibles para ayudar a gente como yo. Si no, ¿qué sentido tiene haberlas desarrollado?”, explica.
La población negra en Estados Unidos, descendiente de esclavos africanos, es la que sufre mayoritariamente esta anemia, con unos 100.000 afectados. En América Latina hay 85.000, y en Europa, unos 40.000.
El médico e investigador de la Universidad de Stanford (Estados Unidos) Mathew Porteus fue uno de los primeros en demostrar que la edición genética corrige suficientes células sanguíneas como para curar a los pacientes de anemia falciforme. “Este producto se ha probado en Estados Unidos y ha funcionado allí, pero probablemente habrá que simplificarlo, industrializarlo y cambiar la forma de administración si queremos llevarlo a otras partes del mundo”, reconoce. Su gran esperanza es la India, un país donde se ha reducido drásticamente el coste de otras terapias muy caras en los países desarrollados. “La India tiene toda la tecnología necesaria para reducir el precio”, explica.
Pero Gautam Gondre, presidente de las asociaciones de pacientes de anemia falciforme en la India, es muy escéptico. En los últimos 40 años se ha demostrado que la hidroxiurea es el tratamiento más efectivo para aliviar los síntomas de la anemia falciforme. El coste mensual de esta medicina es de unos 30 euros. “Si en mi país mis dos hijos no pueden acceder a este fármaco, ¿cómo van a tener acceso a la terapia con CRISPR?”, clamó Gondre durante su intervención.
Alexis Thompson, del Hospital Infantil de Filadelfia, explicó que las terapias de edición genética para dolencias hematológicas no están exentas de riesgos y tienen un efecto secundario grave: la infertilidad. Los datos muestran que cuanto más jóvenes son los pacientes, mejor parecen responder al tratamiento. Pero la quimioterapia a menudo les deja estériles.
Dan Bauer, del Hospital Infantil de Boston, otro de los pioneros de estas terapias, cree que hace falta más seguimiento antes de proclamar que se ha curado la enfermedad. El investigador explicó que los datos disponibles muestran que hay una corrección del 45% de las células sanguíneas y que eso es suficiente para que remitan las crisis y el dolor característico de la enfermedad. Pero ¿hasta cuándo? Nadie lo sabe.
El futuro de la edición genética
Por el momento, estas terapias funcionan bien con dolencias genéticas de la sangre, que permiten extraer células madre, editarlas en el laboratorio y comprobar si se ha corregido el defecto antes de inyectárselas al paciente. Esto no es posible cuando la enfermedad afecta a un órgano sólido. Ese es uno de los grandes objetivos para la edición genética en el futuro porque abarataría mucho su coste. Los intentos de curar una enfermedad genética del hígado con una inyección directa de CRISPR han mostrado resultados prometedores contra una enfermedad rara de origen genético. El objetivo para los próximos años es conseguir tratar órganos como el corazón y el cerebro o reducir los niveles de colesterol malo.
Además, hay al menos dos nuevas tecnologías de edición genética mucho más versátiles y precisas que van más allá de los simples cortes en el ADN con CRISPR. Ambas han sido desarrolladas por el laboratorio de David Liu, de la Universidad de Harvard, quien también participó en el congreso. La edición de bases, que ya se está probando en pacientes, permite reemplazar una letra de ADN del genoma por otra, corrigiendo mutaciones. Y más allá va la edición de calidad (prime editing), que se está ensayando en animales y que permite corregir secuencias más largas sin introducir errores adicionales.
Durante su intervención, Liu se mostró optimista ante estas nuevas tecnologías. “Tras un trabajo científico de más de 70 años, editar nuestro genoma es una de las capacidades más importantes que ha conseguido nuestra especie y nos puede permitir dejar de estar condenados por las erratas de nuestro genoma”.
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